Tutta la città di Pienza ed in particolare questo palazzo sono inestricabilmente legati alla figura di Enea Silvio Piccolomini (Corsignano 1405 - Ancona 1464), che poi diverrà Papa con il nome di Pio II. Qui egli era nato nel 1405, nel borgo che allora si chiamava Corsignano, da una nobile, ma decaduta famiglia senese; a Siena compì i suoi studi di giurisprudenza, e la sua vita attiva di diplomatico prima e di religioso poi lo porteranno viaggiare per tutta l'Europa, tuttavia rimarrà sempre fortemente legato al Borgo dove era nato e dove aveva trascorso gli anni della prima giovinezza. Sarà Papa dal 1458 al 1464 ed in questi pochi anni non avrà modo di lasciare una sua forte impronta, ma molti sono gli spunti degni di interesse durante il suo pontificato. La volontà di organizzare una grande crociata contro i turchi, la presa di posizione contro la tratta dei negri che cominciava proprio in quegli anni, la difesa degli ebrei; tuttavia ciò che soprattutto lo ha reso famoso, oltre le sue numerose opere letterarie di carattere umanistico fra le quali è opportuno ricordare i Commentarii de rebus gestis, è il suo intento di rinnovare Corsignano. Nel 1459 darà in fatti incarico a Bernardo Rossellino di ricostruire il Borgo secondo un modello di città ideale al quale verrà poi dato il nome di Pienza. In questo ambito fu fatto edificare il palazzo monumentale in oggetto.
Notevole la facciata, che richiama l'Albertiano Palazzo Rucellai, e nuova la soluzione del loggiato prospiciente il giardino pensile e la Valdorcia.
Il piano nobile conserva arredi antichi: armi, pitture, mobili ed oggetti d'arte ed è aperto al pubblico. Nel palazzo è conservato materiale archivistico con antiche bolle e manoscritti, consultabili su autorizzazione della competente soprintendenza. E' presente anche una interessante biblioteca di testi antichi.