Piero della Francesca è senza dubbio uno dei più grandi pittori italiani del Quattrocento. Piero nacque intorno al 1415 a Borgo San Sepolcro dal padre, Benedetto, mercante di cuoiami e di lane. Nella città dell'alta Valtiberina Piero dovette fare il suo primissimo apprendistato pittorico. Le sue prime opere certe sono tuttavia del periodo in cui si trasferì a Firenze e sentì l'influsso dei maggiori pittori del tempo fra cui, naturalmente, Masaccio e Donatello. Per tutta la vita egli si mosse fra le varie corti rinascimentali e Sansepolcro, dove ritornava periodicamente e dove ha lasciato alcune delle sue opere più famose come il grande Polittico della Misericordia ora al Museo Civico. Un'altra opera gli fu commissionata dai suoi concittadini: un grande Polittico, di cui è andata perduta la Madonna centrale, ma sono rimasti Sant'Agostino, San Michele, San Giovanni Evangelista e San Nicola da Tolentino, oggi in diversi musei europei ed americani. Circa al 1460 gli studiosi fanno risalire la famosissima Madonna del parto per la cappella del cimitero di Monterchi e la Resurrezione nella Sala dei Conservatori della Residenza sempre a Sansepolcro, come anche un affresco rappresentante probabilmente San Giuliano, scoperto nel 1954.
Dopo aver vissuto e lavorato ad Urbino, trascorse gli ultimi anni , ormai cieco a Sansepolcro, dove morì nel 1492.
La Fondazione Piero della Francesca è ospitata nella casa dell'artista, acquisita dallo Stato Italiano nel 1975 e interamente restaurata a cura della Soprintendenza ai beni Ambientali, Architettonici , Artistici e Storici di Arezzo. L'edificio si caratterizza per l'imponenza dell'impianto architettonico e per la nobiltà degli elementi decorativi che lo arricchiscono sia all'interno sia all'esterno: in facciata il portale a bugnato e sette ampie finestre al primo piano con timpani, architravi e mostre finemente lavorate; all'interno ambienti spaziosi, peducci in pietra all'imposta delle volte, una porta con una trabeazione in pietra scolpita con un motivo decorativo a cardi e palmette, bei soffitti lignei con mensole lavorate. Fino alla fine del secolo scorso uno degli ambienti del primo piano era decorato con un affresco raffigurante Ercole successivamente staccato e acquistato nel 1908 dalla collezionista americana Isabella Stewart Gardener. Il progetto complessivo della casa è certamente frutto di un disegno ambizioso e originariamente concluso: non si può escludere che l'artista stesso, dopo aver raggiunto una notevole agiatezza economica, abbia avuto una qualche parte nella sua ideazione ristrutturando precedenti case medievali.